科学家们已经展示了胃癌如何躲避一种有前途的新实验性疗法的影响——通过提前预测耐药性来提高智胜癌症的可能性。

他们的新研究发现，胃癌可以通过关闭两个关键基因的活性来对一类称为 ATR 抑制剂的新型药物产生耐药性。

这些发现可能为基因检测铺平道路，以预测哪些患者最有可能对 ATR 抑制剂产生反应，并为通过新的联合治疗克服耐药性开辟可能性。

该研究由皇家马斯登 NHS 基金会信托基金和伦敦癌症研究所的一个团队领导，并发表在《癌症研究》杂志上。它由英国癌症研究中心、皇家马斯登癌症慈善机构和皇家马斯登的 NIHR 生物医学研究中心 （BRC） 和 ICR 资助。

科学家们在实验室中使用基因编辑技术 CRISPR 来打破或关闭用 ATR 抑制剂处理的癌细胞中的 25,000 个基因中的每一个，以确定哪些基因导致了耐药性。

关闭称为 SMG8 或 SMG9 的两个基因中的任何一个都会使癌细胞对 ATR 抑制剂产生耐药性，并且还导致另一个称为 SMG1 的基因的活性增加，从而进一步推动耐药性。

ATR 抑制剂通过阻断一种称为 ATR 的蛋白质起作用，ATR 通常帮助癌细胞修复其 DNA，并在细胞分裂中起重要作用。当 ATR 被阻断时，癌细胞会积累 DNA 损伤并最终死亡。

但研究人员表明，当 SMG8 和 SMG9 关闭时，即使在 ATR 抑制剂存在的情况下，癌细胞仍然能够修复其 DNA。

他们还发现，ATR 抑制剂失去了控制具有 SMG8 或 SMG9 突变的癌细胞细胞分裂的能力。

研究人员现在想确定这些结果是否对在临床治疗的患者有希望——那些癌症在 SMG8、SMG9 或 SMG1 中存在遗传缺陷的患者对 ATR 抑制剂的反应不同。

他们希望利用这些信息来创造一种测试，可以选择癌症最有可能对 ATR 抑制剂产生反应的患者，或者提前预测耐药性。也可以通过创造禁用耐药机制的药物来克服耐药性。

皇家马斯登医院和癌症研究所 （ICR） 的研究人员多年来一直参与 ATR 抑制剂的临床开发，包括识别可以选择患者接受治疗的基因，并在早期临床试验中将这些药物用于患者。

这些药物的早期试验很有希望，但不可避免地，许多患者产生了耐药性。

在英国，每年约有 6,500 人被诊断出患有胃癌。大约四分之一的晚期胃癌患者的肿瘤在 DNA 修复基因中发生遗传改变，这可能使他们对 ATR 抑制剂等药物敏感。

资深作者、皇家马斯登 NHS 基金会信托基金的临床肿瘤学顾问和临床科学家 Irene Chong 博士说：

“作为一名治疗胃癌的临床医生，我敏锐地意识到治疗选择有限的患者迫切需要新的策略。我们的研究表明，ATR 抑制剂可能代表了胃癌患者亚组的重要治疗选择，我们的工作确定了一种新的耐药机制，这可以帮助我们了解我们如何能够克服耐药性。这最终可能导致未来的新治疗策略。我要感谢我的博士后研究员 Marta Llorca Cardenosa 博士为这个项目不知疲倦地工作，以及与我们一起工作的合作者。

研究负责人、伦敦癌症研究所癌症基因组学教授 Chris Lord 教授说：

“我们的研究已经揭示了基因变化，这些变化使一些胃癌能够躲避一种令人兴奋的新型治疗方法（称为 ATR 抑制剂）的影响。

“ATR 抑制剂药物代表了胃癌患者一种有前途且急需的新治疗选择——因此了解耐药性是如何出现的非常重要。我们相信我们的发现可能会导致新的测试和最终的治疗策略，使我们能够领先于癌症一步。

“我们的发现表明，三个关键基因与使胃癌对 ATR 抑制剂治疗产生耐药性有关。它可以为未来的临床试验奠定基础，以测试旨在克服癌症耐药性的新药物组合和其他治疗方法。