药物组合可有效靶向多种类型的突变 KRAS——一种驱动四分之一癌症的蛋白质
治疗阻止了一半高度晚期、无法治愈的肺癌患者的癌症进展 6 个月，显示出卵巢癌和甲状腺癌患者的前景
新药组合针对 KRAS 驱动的癌症需要生长的两条关键途径
组合对已经尝试过多种治疗（包括免疫疗法）的患者有效
这种两种药物的组合对具有一系列 KRAS 基因突变的晚期癌症有效，KRAS 基因被称为“死星”，因为它的蛋白质驱动四分之一的癌症，并且具有基本无法穿透的耐药表面。I 期试验在 30 名具有一系列 KRAS 突变的患者身上测试了药物 VS-6766 和依维莫司，其中包括 11 名高度晚期非小细胞肺癌患者。肺癌患者中有一半在 6 个月时尚未看到癌症进展——大约是在疾病晚期化疗预期效果的两倍。
该研究由皇家马斯登 NHS 基金会信托基金和伦敦癌症研究所的团队领导，并于 6 月 6 日星期一在美国临床肿瘤学会 （ASCO） 2022 年年会上发表。
有节奏的给药方案
先前旨在以类似方式对多种 KRAS 变体进行药物治疗的试验由于对患者有严重的副作用而未成功。目前的试验使用创新的给药方案来限制毒性。患者每周接受两次这两种药物，持续 3 周，然后停药一周。该试验的患者之前已经接受过多种癌症治疗，包括化疗和最先进的免疫疗法。但他们的癌症停止了反应，因为他们已经适应了治疗并产生了耐药性。
这种新药组合使 11 名肺癌患者中有 2 名的肿瘤缩小了 30% 以上，并控制了 9 名患者的肿瘤生长。它还在晚期卵巢癌和甲状腺癌患者中产生了反应——研究人员计划进一步扩大这一队列。
克拉斯
大约 40% 的肺癌、45% 的肠癌和 90% 的胰腺癌是由 KRAS 的突变版本驱动的。
直到最近，KRAS 突变还极难靶向。第一种有效的药物于 2021 年在美国获得批准，但它只能针对一种称为 G12C 的 KRAS 变体。在 KRAS 驱动的肺癌患者中，只有 40% 患有 G12C 突变，这意味着大多数人无法从目前可用的 KRAS 靶向药物中受益。
治疗方案
VS-6766 和依维莫司不是用 KRAS 本身的药物，而是同时阻断 KRAS 驱动生长所依赖的两条途径，从而降低 KRAS 的效果。这意味着该药物组合也可能针对由许多其他 KRAS 突变驱动的癌症，为当前治疗已停止的其他患者开辟治疗选择。研究人员希望在更大的患者群体中证实这些发现。如果成功，他们将把这种组合带到后期试验。
靶向 KRAS 的新治疗范式
皇家马斯登信托基金和伦敦癌症研究所药物开发副主任 Udai Banerji 教授说：“我们的早期研究表明，创新药物组合可以有效地靶向 KRAS 的多个突变版本——这是癌症中最危险的突变之一，也是最难创造治疗方法的突变之一。这可能代表一种新的治疗范式，用于靶向多种肿瘤类型的 KRAS 突变，包括肺癌和低级别浆液性卵巢癌。”
“许多团体已经放弃了尝试同时对我们知道 KRAS 所依赖的两种驱动生长途径进行药物治疗，因为副作用对患者来说太严重了。令我们感到欣慰的是，通过使用创新的给药方案，我们已经成功地减缓了几名已经用完治疗选择的患者的癌症进展。如果我们在更多的患者身上看到类似的发现，我们可能会看到这种组合通过更大规模的临床试验得到采用。”
“真的很有希望”
皇家马斯登 NHS 基金会信托基金肿瘤内科顾问（由皇家马斯登癌症慈善机构资助）和伦敦癌症研究所胸部肿瘤药物开发团队负责人 Anna Minchom 博士在 ASCO 2022 上展示了数据，她表示：
“很高兴看到这种创新药物组合显示出治疗一系列癌症患者的潜力，这些患者已经用尽了其他治疗选择。”KRAS 突变的非小细胞肺癌患者，除了患有称为 KRAS G12C 的亚型的患者外，目前没有靶向治疗选择。这是一项小型的早期试验，但看到患者对这种治疗有反应，并且没有出现严重的副作用，这真的很有希望，改变生活”
患者微笑
来自达特福德的 53 岁的 Sally Wells（如图）于 2016 年被诊断出患有 4 期卵巢癌，并于 2019 年在皇家马斯登参加了试验。三年后，治疗仍然有效，她已经能够与丈夫、孩子和孙子孙女共度时光。“在被诊断之前，我几乎没有任何症状。有一天我刚装修，肚子撞到了梯子上，导致疼痛一直没有消失。医生建议我去急诊室，经过扫描、血液检查和活检，我被诊断出患有 4 期卵巢癌，已经扩散到我的肝脏和肠道，我真的很震惊。
接着她说，她接受了六个疗程的化疗，失去了头发，感觉也失去了自己。就在 2018 年圣诞节前，在用完治疗方案后，我被告知没有其他方法事情，我回到家时知道我即将走到生命的尽头。然后我收到了一个惊人的消息，我能够参加皇家马斯登的这项试验。这是我唯一的希望，我愿意做任何事情来延长我的生命。现在已经三年了，我过得很好。这种治疗改变了我的生活，使我能够继续与我的孩子和孙子们一起过着忙碌的生活。
